中大新聞網(wǎng)訊(通訊員周秋生)近日，藥學院劉培慶教授、路靜副教授團隊研究首次系統(tǒng)揭示了GPLD1蛋白在心力衰竭中的分子保護機制，發(fā)現(xiàn)GPLD1能夠通過與uPAR特異性結(jié)合，水解其糖基磷脂酰肌醇錨定結(jié)構(gòu)導致uPAR活性降低從而緩解心力衰竭。研究表明，PI(4,5)P2介導的GPLD1雙膜定位機制使其同時分布于細胞膜和線粒體外膜，通過這種獨特的亞細胞定位精確調(diào)控uPAR的表達水平。這一調(diào)控過程有效阻斷了uPAR對心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)的破壞作用，顯著改善線粒體功能障礙，最終減輕心臟收縮功能異常。該研究揭示GPLD1可能成為心力衰竭治療的潛在新靶點，為開發(fā)新型抗心衰藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)。 相關(guān)成果發(fā)表在心血管生物學與醫(yī)學領(lǐng)域國際頂級期刊《循環(huán)研究》。
心力衰竭是一個重要的公共衛(wèi)生問題，也是現(xiàn)代社會發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。病理性心肌肥大是心力衰竭的主要危險因素，其特征是心肌細胞增大、蛋白質(zhì)合成增加、胎兒基因再激活、心臟重塑和纖維化。盡管進行了廣泛的研究，但目前能夠有效預防或逆轉(zhuǎn)病理性心肌肥大及心力衰竭的可行性治療手段仍然有限，亟需開發(fā)和探究新的治療靶點。
本研究通過生物信息學和實驗驗證發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者及多種小鼠模型（TAC、ISO、Ang II）中心肌GPLD1表達顯著上調(diào)，且與心功能呈負相關(guān)。心肌特異性敲除GPLD1（GPLD1-cKO）會加劇心臟功能障礙、肥大和纖維化，而過表達GPLD1（GPLD1-cTg）或AAV9介導的補充治療則能有效改善心功能損傷并抑制病理性重塑。關(guān)鍵酶活性位點突變（H133N）誘發(fā)心功能異常，證實其保護作用依賴酶活性。機制上，GPLD1通過特異性識別磷脂酰肌醇PI(4,5)P2定位于細胞膜和線粒體外膜，并水解關(guān)鍵相互作用蛋白uPAR的糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定，降低其活性。uPAR過表達則通過激活uPA/纖溶酶/PLC通路降解PI(4,5)P2，破壞GPLD1膜定位，形成雙向調(diào)控環(huán)路。GPLD1缺失導致uPAR介導的胞質(zhì)鈣超載（IP3R/p-CaMKI表達上調(diào)）及線粒體功能障礙（呼吸鏈損傷、膜電位失衡），而GPLD1過表達可逆轉(zhuǎn)此效應。該研究系統(tǒng)揭示了GPLD1通過uPAR-PI(4,5)P2軸調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)與線粒體功能的關(guān)鍵保護機制，為靶向治療心力衰竭提供了新思路。
藥學院劉培慶教授和路靜副教授為本文共同通訊作者，喻文靜博士、郭楨博士、梁慧敏碩士研究生為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金等項目的資助。
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https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325623
